In che modo gli errori durante la replicazione del DNA possono portare al cancro

Ogni volta che le cellule del corpo si dividono, anche il suo DNA si replica. Durante la replicazione del DNA, la DNA polimerasi deve copiare circa 3 miliardi di coppie di basi nel genoma umano. Sfortunatamente, la DNA polimerasi può inserire nucleotidi sbagliati nel DNA appena sintetizzato. Diversi meccanismi cellulari sono impiegati per riparare queste basi errate nella sequenza; alcuni di questi meccanismi comprendono la correzione di bozze, la riparazione di disallineamento diretta a trefoli, la riparazione di escissione, l'inversione diretta del danno al DNA e la riparazione di rottura a doppio filamento. però, alcuni errori di replica possono passare alla generazione successiva di cellule attraverso la divisione cellulare, diventando mutazioni. Queste mutazioni, note come mutazioni somatiche, possono accumularsi nel corpo quando le cellule si dividono, causando tumori. Alcune mutazioni del cancro come le mutazioni della linea germinale possono essere ereditate anche dalla prossima generazione.

Aree chiave coperte

1. Come si verificano gli errori durante la replicazione del DNA
     - Accoppiamento base complementare,
2. Come sono corretti gli errori nella replica del DNA
     - Meccanismi di riparazione del DNA
3. In che modo gli errori durante la replicazione del DNA possono portare al cancro
     - Mutazioni nei geni che causano il cancro

Termini chiave: Cancro, geni che causano il cancro, divisione cellulare, DNA polimerasi, replicazione del DNA, mutazioni, meccanismi di riparazione

Come si verificano gli errori durante la replicazione del DNA

Durante la replicazione del DNA, la DNA polimerasi aggiunge nucleotidi complementari al filamento di DNA di nuova sintesi basato sui nucleotidi nel vecchio filamento di DNA. Il modello di associazione di base comune è la coppia di basi adenina con coppie di base di guanina e citosina con timina. L'abbinamento di base complementare è mostrato in Figura 1.

Figura 1: Accoppiamento base complementare

Causa per errori nella replica del DNA

Le cause degli errori nella replicazione del DNA sono discusse di seguito.

1. La maggior parte degli errori di replica si verificano a causa del mispairing di nucleotidi non tautomeri come l'accoppiamento di base di adenina con citosina e timina con guanina. I leggeri spostamenti nella posizione dei nucleotidi nello spazio sono tollerati dalla doppia elica del DNA. Questo tipo di mispairing di base è noto come oscillazione.
2. Alcuni errori di replica si verificano a causa dello spostamento tautomerico dei nucleotidi in ingresso. Entrambe le purine, così come le pirimidine, possono esistere in diverse forme chimiche note come tautomeri. I protoni occupano posizioni diverse all'interno della stessa struttura in diversi tautomeri. Quindi, la forma di keto più comune delle basi nucleotidiche viene spostata nella forma di enol più rara. La tautomeria della guanina è mostrata in figura 2.

Figura 1: Tautomerizzazione della guanina

3. Inserzioni o delezioni di nucleotidi possono verificarsi durante lo slittamento del filamento nella replicazione del DNA. Possono anche produrre errori nella replicazione del DNA.

Come sono corretti gli errori nella replica del DNA

Gli errori nella replicazione del DNA possono essere risolti in vari modi. Alcuni di loro sono elencati di seguito.

1. Correzione di bozze - La DNA polimerasi è dotata di meccanismi come il "doppio controllo" del nucleotide entrante e l'attività di esonucleasi da 3 'a 5' al fine di correggere le basi di mispairing.
2. Riparazione del mismatch diretto da Strand - Il complesso proteico Mut riconosce le distorsioni nel filamento del DNA causate da basi mispiacenti e le corregge.
3. Nucleotide Excision repair (NER) - Il NER è un meccanismo per correggere i danni UV al filamento del DNA.
4. Inversione diretta del danno al DNA - L'inversione diretta del danno al DNA è implicata nella rimozione del danno al DNA seguito dalla risintesi del filamento di DNA.
5. Riparazione della rottura del doppio filamento - L'end-join non omologo e la ricombinazione omologa sono due tipi di meccanismi coinvolti nella riparazione della rottura del doppio filamento.

In che modo gli errori durante la replicazione del DNA possono portare al cancro

Sebbene la maggior parte delle basi non corrispondenti siano riparate dai meccanismi sopra menzionati; tuttavia, alcune delle mancate corrispondenze nucleotidiche possono passare alla generazione successiva di cellule attraverso la divisione cellulare. Quindi diventano mutazioni incorporando permanentemente nella sequenza nucleotidica del genoma. Tuttavia, i tassi di mutazione sono bassi come una mutazione per 100 milioni a 1 miliardo di coppie di basi nei genomi batterici e un errore ogni 100-1000 nucleotidi nel genoma umano.

Le mutazioni si accumulano all'interno della popolazione cellulare mentre si dividono. Sebbene le mutazioni producano variazioni genetiche all'interno di una popolazione come effetto positivo delle mutazioni, la maggior parte delle mutazioni causa tumori. Il cancro è una crescita anormale delle cellule che è in grado di diffondersi alle altre parti del corpo. Se la crescita anormale delle cellule non si diffonde alle altre parti del corpo, si riferisce a un tumore. In generale, due terzi delle mutazioni causano tumori. Le mutazioni nei geni responsabili del controllo della divisione cellulare e della crescita cellulare possono causare tumori. Alcuni geni che causano il cancro sono geni oncosoppressori, geni di riparazione del DNA e proto-oncogeni. Alcune delle mutazioni che causano tumori sono mostrate in figura 3.

Figura 3: Mutazioni che causano i tumori

Geni che causano il cancro

Geni soppressori del tumore

I geni oncosoppressori sono un tipo di geni protettivi in ​​quanto limitano la crescita cellulare monitorando il tasso di divisione cellulare e morte cellulare. La mutazione di un gene soppressore del tumore provoca una crescita incontrollata delle cellule, formando una massa cellulare conosciuta come un tumore. Alcuni dei geni oncosoppressori sono p53, BRCA1, e BRCA2. 

Proto-oncogeni

I proto-oncogeni mutati sono noti come oncogeni. Gli oncogeni possono potenzialmente causare il cancro. Le mutazioni di oncogeni non sono ereditate. Due oncogeni comuni sono HER2 e ras. Il HER2 il gene è coinvolto nel controllo della crescita e della diffusione del cancro. Il ras la famiglia di geni è codificata per le proteine ​​nella crescita cellulare, nella morte cellulare e nelle vie di comunicazione cellulare.

DNA-riparazione geni

I geni di riparazione del DNA sono codificati per le proteine ​​coinvolte nella fissazione degli errori nella replicazione del DNA. Le mutazioni in questi geni producono proteine ​​difettose che non sono in grado di riparare gli errori che causano tumori. Ad esempio, la DNA ligasi è un enzima coinvolto nella legatura del DNA nichelato. Le mutazioni nel gene della ligasi del DNA consentono l'accumulo di DNA nidificato nel genoma, portando a tumori. Viene mostrata la ligasi del DNA, che è circondata dalla doppia elica del DNA figura 4.

Figura 4: DNA Ligase

Negli esseri umani, se una quantità considerevole di mutazioni somatiche (mutazioni nelle cellule del corpo) sono accumulate in un particolare tessuto nel corso della vita, può causare il cancro. Le mutazioni somatiche sono anche conosciute come mutazioni acquisite. La prima mutazione somatica riconosciuta come causa di cancro è mutata HRAS gene, un proto-oncogene. Causa il cancro nella vescica. Circa il 50% dei tumori sono causati da mutazioni somatiche di p53 gene. Alcuni dei mutazioni della linea germinale (Le mutazioni nelle cellule germinali) come i tumori del colon-retto passano nella prole. Mutazioni della linea germinale in BRCA1 e BRCA2 gene causa tumori ovarici o al seno ereditari.

Conclusione

Gli errori possono essere incorporati nel filamento del DNA durante la replicazione del DNA. Diversi meccanismi sono coinvolti nella riparazione degli errori causati dalla replicazione del DNA. Tuttavia, alcuni degli errori passano alla generazione successiva di celle, causando mutazioni. Le mutazioni nei geni che causano il cancro portano all'induzione della formazione del cancro.

Riferimento:

1. Prega, Leslie A. "Replicazione del DNA e cause della mutazione". Nature News, Nature Publishing Group, disponibile qui.
2. "La genetica del cancro". Cancer.Net, 28 agosto 2015, disponibile qui.

Cortesia dell'immagine:

1. "0322 DNA Nucleotides" di OpenStax - (CC BY 4.0) via Commons Wikimedia
2. "Guanine" By Mrbean427 - guanine tautaumerization (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
3. "Il cancro richiede più mutazioni da NIHen" (dominio pubblico) tramite Commons Wikimedia
4. "Riparazione del DNA" di Tom Ellenberger, Scuola di medicina dell'Università di Washington a St. Louis. - Biomedical Beat, Cool Image Gallery (dominio pubblico) tramite Commons Wikimedia