Come si può riparare il DNA danneggiato

Il DNA cellulare è soggetto a danni sia da processi esogeni che endogeni. Generalmente, il genoma umano può subire milioni di danni al giorno. I cambiamenti nel genoma causano errori nell'espressione genica, producendo proteine ​​con strutture alterate. Le proteine ​​svolgono un ruolo importante all'interno della cellula coinvolgendo le funzioni cellulari e la segnalazione cellulare. Pertanto, i danni al DNA possono causare proteine ​​non funzionali che alla fine portano al cancro. Inoltre, i cambiamenti nel genoma possono passare alla generazione successiva di cellule, trasformandosi in cambiamenti permanenti noti come mutazioni. Pertanto, è fondamentale riparare i danni al DNA e un certo numero di meccanismi cellulari sono coinvolti in questo processo. Alcuni di questi meccanismi di riparazione comprendono la riparazione di escissione di base, la riparazione dell'escissione di nucleotidi e la riparazione di rottura a doppio filamento.

Aree chiave coperte

1. Cosa sono i danni al DNA
     - Definizione, cause, tipi
2. Come si può riparare il DNA danneggiato
     - Meccanismi di riparazione dei danni
3. Cosa succede se i danni al DNA non vengono riparati
     - Risposte cellulari per DNA cellulare danneggiato

Termini chiave: inversione diretta delle basi, danni al DNA, riparazione di danni a doppio filo, fattori endogeni, fattori esogeni, riparazione di danni a singolo filo

Cosa sono i danni al DNA

I danni al DNA sono le alterazioni della struttura chimica del DNA, inclusa la base mancante dallo scheletro del DNA, basi modificate chimicamente o rotture del doppio filamento. Sia le ragioni ambientali (fattori esogeni) che le fonti cellulari come i processi metabolici interni (fattori endogeni) causano danni al DNA. Il DNA spezzato è mostrato in Figura 1.

Figura 1: DNA rotto

Cause: fattori esogeni

I fattori esogeni possono essere mutageni fisici o chimici. I mutageni fisici sono principalmente radiazioni UV che generano radicali liberi. I radicali liberi provocano sia rotture a singolo filamento che a doppio filamento. I mutageni chimici come i gruppi alchilici e i composti di senape azotata si legano covalentemente alle basi del DNA. 

Cause: fattori endogeni

Le reazioni biochimiche della cellula possono anche parzialmente o completamente digerire le basi nel DNA. Alcune delle reazioni biochimiche che cambiano la struttura chimica del DNA sono descritte di seguito.

• Depurazione: la depurazione è la rottura spontanea delle basi purine dal filamento del DNA.
• Depirimidinazione - Depirimidinazione è la ripartizione spontanea delle basi pirimidiniche dal filamento del DNA. 
• Deamination - La deaminazione si riferisce alla perdita di gruppi di ammine da basi di adenina, guanina e citosina.
• Metilazione del DNA - La metilazione del DNA è l'aggiunta di un gruppo alchilico alla base della citosina nei siti CpG. (La citosina è seguita dalla guanina).

Come si può riparare il DNA danneggiato

Vari tipi di meccanismi cellulari sono coinvolti nella riparazione dei danni al DNA. I meccanismi di riparazione del danno del DNA si verificano in tre livelli; inversione diretta, riparazione dei danni a singolo filamento e riparazione dei danni a doppio filamento.

Inversione diretta

Durante l'inversione diretta dei danni al DNA, la maggior parte dei cambiamenti nelle coppie di basi sono chimicamente invertiti. Alcuni meccanismi di inversione diretta sono descritti di seguito.

1. fotoriattivazione - L'UV causa la formazione di dimeri di pirimidina tra le basi pirimidiniche adiacenti. La fotoreattazione è l'inversione diretta dei dimeri di pirimidina mediante l'azione della fotolasi. Dimeri di pirimidina sono mostrati in figura 2.

Figura 2: Dimeri di pirimidina

2. MGMT - I gruppi alchilici vengono rimossi dalle basi dalla metilguanina metiltransferasi (MGMT).

Riparazione danni a singolo filo

La riparazione dei danni a singolo filamento è implicata nella riparazione dei danni in uno dei filamenti di DNA nel doppio filamento del DNA. La riparazione di escissione di base e la riparazione di escissione di nucleotidi sono i due meccanismi coinvolti nella riparazione del danno a singolo filamento.

1. Riparazione di escissione di base (BER) - Nella riparazione di escissione di base, i cambiamenti di singolo nucleotide vengono separati dal filamento di DNA dalla glicosilasi e la DNA polimerasi risintetizza la base corretta. La riparazione di escissione di base è mostrata in figura 3.

Figura 3: BER

2. Riparazione dell'escissione di nucleotidi (NER) - La riparazione dell'escissione nucleotidica è coinvolta nella riparazione delle distorsioni nel DNA come i dimeri di pirimidina. 12-24 basi vengono rimosse dal sito dei danni mediante endonucleasi e la DNA polimerasi risintetizza i nucleotidi corretti.

Riparazione danni a doppio filo

Danni a doppio filamento possono portare al riarrangiamento dei cromosomi. L'unione di estremità non omologa (NHEJ) e la ricombinazione omologa sono i due tipi di meccanismi coinvolti nella riparazione del danno a doppio filamento. I meccanismi di riparazione del danno a doppio filamento sono mostrati in figura 4.

Figura 4: NHEJ e HR

1. Non-homologous end join (NHEJ) - La DNA ligasi IV e un cofattore noto come XRCC4 tengono le due estremità del filo spezzato e si ricongiungono alle estremità. Il NHEJ si affida alle piccole sequenze omologhe per rilevare estremità compatibili durante il ricongiungimento.
2. Ricombinazione omologa (HR) - La ricombinazione omologa utilizza regioni identiche o quasi identiche come modello per la riparazione. Pertanto, le sequenze in cromosomi omologhi vengono utilizzate durante questa riparazione.

Cosa succede se i danni al DNA non vengono riparati

Se le cellule perdono la capacità di riparare il danno al DNA, possono verificarsi tre tipi di risposte cellulari nelle cellule con DNA cellulare danneggiato.

1. Senescenza o invecchiamento biologico - il progressivo deterioramento delle funzioni delle cellule
2. Apoptosi - I danni al DNA possono scatenare cascate cellulari di apoptosi
3. Malignità - sviluppo di caratteristiche immortali come la proliferazione cellulare incontrollata che porta al cancro.

Conclusione

Sia i fattori esogeni che quelli endogeni causano danni al DNA che vengono prontamente riparati dai meccanismi cellulari. Tre tipi di meccanismi cellulari sono coinvolti nella riparazione del danno al DNA. Sono l'inversione diretta delle basi, la riparazione dei danni a singolo filamento e la riparazione dei danni a doppio filamento.

Cortesia dell'immagine:

1. "Brokechromo" (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
2. "DNA con ciclobutano pirimidina dimero" di J3D3 - Opera propria (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
3. "Dna repair base excersion it" Di LadyofHats - (Dominio pubblico) tramite Commons Wikimedia
4. "1756-8935-5-4-3-l" di Hannes Lans, Jurgen A Marteijn e Wim Vermeulen - BioMed Central (CC BY 2.0) via Commons Wikimedia