Qual è l'effetto della metilazione del DNA sull'espressione genica

L'epigenetica è lo studio di cambiamenti ereditabili nell'espressione di geni o alterazioni ereditarie nel fenotipo di un particolare organismo che non si verificano a causa dei cambiamenti nella sequenza nucleotidica di un gene. La regolazione epigenetica dell'espressione genica gioca un ruolo fondamentale nel funzionamento cellulare in quanto è coinvolta nell'espressione genica tessuto-specifica, inattivazione del cromosoma X e nell'imprinting genomico (l'espressione di geni in un modo specifico genitore-di-origine). Inoltre, i disturbi nell'espressione dei geni che sono regolati epigeneticamente causano malattie tra cui i tumori. I meccanismi coinvolti nella regolazione del gene epigenetico sono la metilazione del DNA, gli RNA non tradotti, la struttura della cromatina e la modificazione. Questo articolo descrive l'effetto della metilazione del DNA sull'espressione genica.

Aree chiave coperte

1. Cos'è la metilazione del DNA
     - Definizione, distribuzione nel genoma, importanza
2. Qual è l'effetto della metilazione del DNA sull'espressione genica
     - Funzione di metilazione
3. Qual è il ruolo della metilazione del DNA nel funzionamento cellulare
     - Espressione genica specifica per il tessuto, inattivazione del cromosoma X, impronta genomica

Termini chiave: Isole CpG, metilazione del DNA, epigenetica, impronta genomica, espressione del gene specifico del tessuto, inattivazione dell'X

Cos'è la metilazione del DNA

La metilazione del DNA si riferisce all'aggiunta di un gruppo metilico (-CH₃) alla citosina di base azotata (C) in modo covalente nei siti 5'-CpG-3 '. Un sito CpG è una regione di DNA in cui il nucleotide citosina è seguito da un nucleotide guanico lungo la direzione da 5 'a 3' di un filamento di DNA lineare. La citosina è legata al nucleotide guanico attraverso un gruppo fosfato (p). La metilazione del DNA è regolata dalla DNA metiltransferasi. La citosina non metilata e metilata è mostrata in Figura 1.

Figura 1: Citosina non metilata e metilata

I siti CpG non metilati possono essere distribuiti casualmente o disposti in cluster. I cluster di siti CpG sono chiamati "isole CpG". Queste isole CpG si trovano nella regione del promotore di molti geni. I geni delle pulizie, che sono espressi nella maggior parte delle cellule, contengono isole CpG non metilate. In molti casi, le isole CpG metilate causano la repressione dei geni. Quindi, la metilazione del DNA controlla l'espressione di geni in diversi tessuti così come in momenti specifici della vita come nello sviluppo embrionale. Durante l'evoluzione, la metilazione del DNA è importante come meccanismo di difesa nella cellula ospite nel silenziamento di elementi trasposti replicati, sequenze ripetitive e DNA estraneo come il DNA virale.

Qual è l'effetto della metilazione del DNA sull'espressione genica

La marcatura epigenetica dei siti CpG dei genomi è unica per le specie. È stabile per tutta la durata della vita oltre che ereditabile. Molti siti CpG sono metilati nel genoma umano. La funzione principale della metilazione del DNA è quella di regolare l'espressione genica in base alle esigenze di una particolare cellula. Viene mostrato il tipico paesaggio di metilazione del DNA nei mammiferi figura 2.

Figura 2: Paesaggio di metilazione del DNA nei mammiferi

L'espressione genica è iniziata dal legame dei fattori di trascrizione alle sequenze regolatrici di geni come gli esaltatori. Le modifiche apportate alla struttura della cromatina mediante metilazione del DNA limitano l'accesso dei fattori di trascrizione alle sequenze regolatorie. Inoltre, i siti CpG metilati attirano le proteine ​​del dominio legante il metil-CpG, reclutando i complessi repressori responsabili della modifica dell'istone. Gli istoni sono la componente proteica della cromatina che altera l'involucro del DNA. Ciò forma strutture di cromatina più condensate note come eterocromatina, inibendo l'espressione genica. Al contrario, l'eucromatina è un tipo di strutture di cromatina allentate che consente l'espressione genica.

Qual è il ruolo della metilazione del DNA nel funzionamento cellulare

Generalmente, i modelli di metilazione del DNA in una particolare cellula sono molto stabili e specifici. È coinvolto nell'espressione genica tissutale, nell'inattivazione del cromosoma X e nell'imprinting genomico.

Espressione genica specifica per il tessuto

Le cellule dei tessuti sono differenziate per svolgere una funzione specifica nel corpo. Pertanto, le proteine ​​che fungono da elementi strutturali, funzionali e regolatori delle cellule dovrebbero essere espresse in modo differenziale. Questa espressione differenziale delle proteine ​​si ottiene con i modelli differenziali di metilazione del DNA dei geni in ciascun tipo di tessuti. Poiché i geni del genoma in ogni tipo di cellule in un particolare organismo sono uguali, i geni che non devono essere espressi in un tessuto contengono isole CpG metilate nelle loro sequenze regolatorie. Tuttavia, i modelli di metilazione del DNA durante lo sviluppo embrionale differiscono da quelli nella fase adulta. Nelle cellule tumorali, il modello regolare di metilazione del DNA differisce da una normale cellula di quel tessuto. Sono mostrati schemi di metilazione del DNA in cellule normali e tumorali figura 3.

Figura 3: Modelli di metilazione del DNA nelle cellule normali e tumorali

Inattivazione del cromosoma X.

Le femmine hanno due cromosomi X mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y nel loro genoma. Uno dei cromosomi X delle femmine dovrebbe essere inattivato durante lo sviluppo. Ciò è realizzato dalla de novo metilazione. L'inattivazione del cromosoma X la mantiene in uno stato silenzioso formando l'eterocromatina. L'inattivazione dell'X impedisce l'espressione di prodotti genici correlati al cromosoma X due volte rispetto ai maschi. Nei mammiferi placentari, la scelta di inattivare il cromosoma X è casuale. Tuttavia, quando inattivato, rimane silenzioso per tutta la durata della vita. Tuttavia, nei marsupiali, il cromosoma X derivato paterno è inattivato esclusivamente.

Impronta Genomica

L'imprinting genomico si riferisce all'espressione selettiva dei geni in base all'origine del cromosoma genitoriale. Ad esempio, la copia paterna del fattore di crescita insulino-simile 2 (IGF2) gene è attivo mentre la copia materna è inattiva. Tuttavia, è vero il contrario per il H19 gene, che è localizzato da vicino sul IGF2 gene nello stesso cromosoma. Circa 80 geni del genoma umano sono impressi. La metilazione del DNA è responsabile dell'inattivazione di una copia genitoriale di un particolare gene.

Conclusione

La regolazione dell'espressione genica attraverso i cambiamenti epigenetici nei geni è una caratteristica stabile ed ereditabile di molti genomi. Uno dei meccanismi chiave della regolazione del gene epigenetico è la metilazione del DNA. La metilazione del DNA è l'aggiunta permanente di un gruppo metilico a un residuo di citosina in un sito CpG. Le isole CpG metilate vicino alle sequenze regolatrici dei geni reprimono la trascrizione di quei particolari geni. Quindi, questi geni rimangono in silenzio. Il silenzio dei geni attraverso la metilazione del DNA è importante per l'espressione genica tissutale, l'inattivazione dell'X e l'imprinting genomico.

Riferimento:

1. Lim, Derek H K e Eamonn R Maher. "Metilazione del DNA: una forma di controllo epigenetico dell'espressione genica." The Obstetrician & Gynecologist, Blackwell Publishing Ltd, 24 gennaio 2011, disponibile qui.
2. Razin, A e H Cedar. "Metilazione del DNA ed espressione genica." Revisioni microbiologiche., Biblioteca nazionale statunitense di medicina, settembre 1991, disponibile qui.

Cortesia dell'immagine:

1. "Metilazione del DNA" di Mariuswalter - Opera propria (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
2. "DNAme landscape" di Mariuswalter - Opera propria (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
3. "Metilazione del DNA in una cellula normale vs. una cellula cancerosa" Di Ssridhar17 - Opera propria (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia